多肽GLP-1药物发展现状

GLP-1即胰高血糖素样肽-1，是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽。GLP-1除了具有调节血糖、保护胰岛β细胞、降低体重、抗炎降脂降压、保护心血管等多重生理作用，还能够智能化降糖，可以弥补胰岛素和普通口服降糖药的缺陷，避免低血糖的发生。

GLP-1受体激动剂除了具有更全面的作用机制，相比2-3分钟就被降解的天然GLP-1而言，其半衰期大概在2-3小时和几天之间。同时，GLP-1受体激动剂通过作用于多种不同的靶器官或组织，扩大作用范围，使患者多重获益。由于具有优良的降低血糖的作用，GLP-1受体激动剂已经成为很多药企研究的热门靶点。

近期，有关GLP-1药物的研究又有了新的进展。

GLP-1/GCG双重激动剂BI456906启动2期临床：治疗肥胖&非酒精性脂肪性肝炎(NASH)!

勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)与Zealand制药公司近日联合宣布，启动2项2期临床试验，评估GLP-1/胰高血糖素(glucagon，GCG)双重激动剂BI456906，用于治疗超重或肥胖成人以及治疗成人非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

通过结合GLP-1和GCG激动机制，BI456906作为一款双重激动剂，有潜力通过改善患者的新陈代谢来实现更大的体重减轻、也有潜力通过减少上游脂肪变性来减轻NASH。

与目前可用的单单一GLP-1激动剂化合物治疗相比，每周一次的BI456906治疗可能在长期体重控制、NASH改善和预防肝硬化进展方面提供额外的益处。

GLP-1/FGF21双重激动剂HEC88473注射液获批临床

近日，东阳光开发的新药HEC88473注射液临床试验申请已获国家药监局默认许可，拟开展2型糖尿病和减重临床研究。HEC88473是国内首个获批临床的GLP-1/FGF21双重激动剂。

GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)激动剂可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，减少食物摄入。这类药物降低了患者空腹血糖水平，改善了长期血糖控制，同时使得大多数患者体重呈现轻至中度减轻。

成纤维细胞生长因子-21(FGF21)属于FGF家族，主要由肝脏合成，以内分泌形式进入循环，其C端与效应器官β-klotho跨膜蛋白结合后通过N端与FGFR1c特异性结合，形成稳定的FGF21/β-klotho/FGFR复合体，继而激活下游相关分子信号。大量基础研究表明，FGF21具有促进葡萄糖利用、增加胰岛素敏感性、促进脂肪酸分解、减少脂质新生、调节胆固醇平衡等多种生理学活性，显现出应用于心血管及代谢类疾病的巨大潜力。GLP-1/FGF21双重激动剂有望产生降糖、减重协同效果。

礼来GIP/GLP-1双重受体激动剂tirzepatide

上个月，礼来公布了评估双效GIP和GLP-1受体激动剂tirzepatide(LY3298176)治疗2型糖尿病III期SURPASS-3的阳性结果。数据显示，治疗52周后，与德谷胰岛素治疗组相比，tirzepatide治疗组患者糖化血红蛋白(A1C)和体重较基线显著下降。

tirzepatide是由礼来开发的一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，又名：胃抑制多肽)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。

值得一提的是，tirzepatide是第一个完成3期试验的双重GIP/GLP-1受体激动剂。2020年12月，礼来宣布III期SURPASS-1单药治疗研究达到了主要终点和次要终点：与安慰剂组相比，tirzepatide治疗组患者的糖化血红蛋白(A1C)和体重较基线显著下降。

口服小分子GLP-1激动剂获批临床，I 期研究降糖、减重强劲

近期，CDE官网显示，辉瑞PF-06882961片(danuglipron)临床试验申请已获默认许可，拟开展治疗2型糖尿病的临床研究。

danuglipron(代号：PF-06882961片)是辉瑞开发的一款口服小分子GLP-1受体激动剂。该款小分子药物有别于注射用和口服用肽类GLP-1RA，能够为糖尿病和肥胖症患者提供一款差异化的创新疗法。

anuglipron的潜在优点包括：①能够实现血糖和体重的有效控制;②耐受性、安全性与肽类GLP-1RA相似，且口服剂型方便服用;③良好的生物利用度;④不同于口服大分子GLP-1RA，不受食物或剂量限制。⑤可开发用于单药或联合用药。

随着原来越多药企投入关注，目前GLP-1除了在2型糖尿病的治疗中体现出巨大的功效，在各类降糖减重等方面也体现出了巨大的优势。目前GLP-1和其他激动剂结合实现双重激动也体现出了其在药物学方面的巨大潜力。未来GLP-1激动剂也将会研发出更多的药物，造福更多的患者。