揭秘！病毒入侵宿主细胞的分子机制

了解病毒入侵宿主细胞的分子机制可以为开发抗病毒疗法和药物治疗这些病毒引起的疾病提供进一步了解。HIV、埃博拉和流感等包膜病毒通过病毒包膜中的融合蛋白催化的膜融合过程破坏宿主细胞膜，这一过程的特征越来越明显。然而，非包膜病毒穿透细胞膜的机制仍然是个谜。近日，康涅狄格大学的科研团队就病毒感染过程的原子动力学进行研究，并将研究成果发表在Science Advance上。

该科研团队从病毒衣壳中分解出了一种γ多肽，基于γ多肽研究了pH对“群房子病毒”（Flock House Virus，简称FHV）衣壳结构和平衡动力学的影响；非平衡模拟中的γ释放途径；pH对释放γ的能量屏障的影响等。

研究中，该研究团队超越了病毒系统的平衡物理化学特征，来研究病毒增殖所需的感染过程的一个阶段。尽管进行了许多生化和功能研究，但非包膜病毒进入宿主细胞的分子机制仍未完全阐明。以非包膜病毒的模型系统FHV作为研究对象。FHV通过酸依赖性的内吞途径感染，在这种途径中，低pH值触发膜破坏的外化(γ) 衣壳内部的肽。利用全原子平衡和增强采样模拟，研究了γ肽释放的机理和能量学以及pH值对这一过程的影响。通过计算结与实验，揭示有关pH控制机制的纳米级细节，这在实验中是不容易获得的。

FHV结构

了解病毒入侵宿主细胞的分子机制可以为开发抗病毒疗法和药物治疗这些病毒引起的疾病提供进一步了解。HIV、埃博拉和流感等包膜病毒通过病毒包膜中的融合蛋白催化的膜融合过程破坏宿主细胞膜，这一过程的特征越来越明显。然而，非包膜病毒穿透细胞膜的机制仍然是个谜。新出现的研究表明，这些非包膜病毒，包括小核糖核酸病毒科、多瘤病毒科、肠孤病毒科、细小病毒科、腺病毒科和罗达病毒科，包含其衣壳的膜活性成分，该成分在核内体条件下变得活跃。

FHV是罗达病毒科家族的成员，是研究无包膜病毒进入细胞分子细节的模型系统。FHV可以在昆虫、植物和酵母细胞中复制，由两个单链正向RNA基因组组成。衣壳蛋白最初组装成一个不成熟的二十面体衣壳，由60个相同的二十面体不对称单位(iASUs)组成，每个iASU由3个完全相同的化学单元组成α 亚单位，有407个残基。

FHV模拟系统和可滴定残留物

亚基排列在三个稍有不同的准等效位置（A、B和C）。衣壳在Asp75的催化下，在残基Asn363和Ala364之间发生衣壳蛋白的自蛋白分解，成熟为感染性颗粒。这导致两个粒子相关的裂解产物：一个成熟的衣壳蛋白β (残留物1至363）和残留物γ 肽（残基364至407）。裂解位点（N363/A364）位于衣壳的内部，催化D75残基或裂解残基N363的突变阻止成熟裂解并使颗粒不具传染性。这意味着γ 多肽对病毒感染是必需的。

在本研究中，我们使用完全原子的MD模拟来研究病毒感染过程的一个阶段的细节：从无包膜衣壳内部释放γ肽和pH的影响。先前的模拟研究使用各种形式的粗粒度模型和/或隐式溶剂模型检查了病毒生命周期过程，即组装过程和成熟过程。我们认为，当前的研究通过检查病毒感染过程及其通过平衡和增强采样模拟方法在显性溶剂中对大部分衣壳进行原子模拟的广泛使用，在该领域提供了重大进展。