多肽“夹子”结构 成为抗击癌症的新“武器”

通过抑制病理性蛋白质-蛋白质相互作用，是一种用于治疗包括多种形式的癌症在内的多种疾病的有效方法。在蛋白质相互作用中起作用的β-sheets是由几条并列排列的伸出的肽链组成的蛋白质结构。但由于其无法进入进入靶细胞而无法到达致病蛋白，所以其在处理细胞内的目标时，应用非常有限。

在这里，荷兰阿姆斯特丹自由大学一研究团队提出了细胞内蛋白β-catenin(Wnt信号通路的重要组成部分)的β-sheet模拟物的基于结构的设计。该团队成功研发出了一种与β-catenin结合的双环肽，并将研究成成果发表在《Angewandte Chemie》杂志上。

由于涉及的相互作用区域的扩展性质，依靠小分子支架的常规配体发现方法通常无法提供有效的蛋白质相互作用抑制剂。在众多参与蛋白质相互作用中具有治疗意义的一种蛋白为转录共激活因子β-catenin。

β-Catenin是Wnt信号通路的组成部分，并激活T细胞因子(TCF)，最终刺激细胞生长和增殖。Wnt途径的过度活化与各种形式的癌症有关。因此，抑制β-catenin和TCF之间的相互作用是一种有潜力的治疗癌症的方法。

基于β-catenin与蛋白质复合物的已知结构，研究小组发现了一种β-catenin的结合伴侣。这种伴侣是一种环状肽，当它与β-catenin结合时，会形成一个短的反平行的β-sheets，称为“β-发夹结构”。通过引入另外的链来将环状肽固定为发夹形式，加强了与β-catenin的结合，并且通过对其晶体结构的分析证明这种β-发夹结构。

在研究中，通过使用一系列不同的合成变异体，研究人员鉴定出对β-catenin具有高亲和力的几种双环肽。在这些化合物中，他们发现了一种化合物(除了原始的环肽)能成功地穿透细胞，并显著抑制致癌的Wnt信号级联反应。

因此，这种新开发的双环β-发夹结构代表了开发针对TCF /β-catenin相互作用的潜在有用的抗癌药物的新思路。此外，目前提出的针对双环肽的设计策略是基于细胞的可渗透性β-sheet模拟物结构的开发的案例。这一策略也可以作为开发其他β-sheet介导的蛋白质新抑制剂的基础–蛋白质相互作用。

参考资料：[1] Mathias Wendt, Rosa Bellavita, Alan Gerber, Nina-Louisa Efrém, Thirza van Ramshorst, Nicholas M. Pearce, Paul R. J. Davey, Isabel Everard, Mercedes Vazquez-Chantada, Elisabetta Chiarparin, Paolo Grieco, Sven Hennig, Tom N. Grossmann，Bicyclic β-Sheet Mimetics that Target the Transcriptional Coactivator β-Catenin and Inhibit Wnt Signaling.