Nature解密GLP-1受体的前变构调节的分子机制

一直以来，这种以高血糖为特征的代谢性疾病，给人类的生活及健康带来巨大的困扰。 从1921年科学家提取出胰岛素以来，人类在糖尿病的相关问题中，攻克了一个又一个难题。直至今天，针对糖尿病的药物也已经从胰岛素，发展到了胰高血糖素样肽 1 受体 (GLP-1) 。

近期，复旦大学一研究团队就胰高血糖素样肽-受体变构调节的分子机制进行研究，并将研究成果发表在Nature。作为 B1 类 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 之一，胰高血糖素样肽-1受体 (GLP-1R) 是经临床验证的 2 型糖尿病和肥胖症药物靶点。

虽然能够成功治疗，但目前可用的 GLP-1R 激动剂是还存在很多缺陷。皮下注射GLP-1R会引起的患者依从性差和一些副作用，如恶心和呕吐。到目前为止，GLP-1 模拟物的口服给药已研究多年，其中 semaglutide 是临床上唯一一个口服给药的，但其生物利用度低且会导致胃肠道不适。 因此，口服活性小分子 GLP-1R 调节剂的开发仍然是一个有吸引力的策略，一些化合物已进入临床试验。

目前，GPCR 结构生物学的科学进步导致了 16 个已解决的 GLP-1R 结构。它们具有多样的构象，揭示了配体识别和GLP-1R激活的关键信息。结合功能、药理学和计算数据，这些研究证明了小分子和肽配体之间的正构结合囊的不同位置和不同构象。

复旦大学药学研究人员就人GLP-1R–Gs与化合物2单独、与化合物2和内源性肽激动剂GLP-1或与化合物2和小分子激动剂(LY3502970)复合物的高分辨率冷冻电子显微镜(cryo EM)结构。从这项研究中获得的结构信息为化合物2发挥前变构作用的分子机制及其与药物发现的相关性提供了有价值的见解。

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体是代谢紊乱的有效药物靶点。前变构调节剂能够单独作为激动剂和作为正构配体的功效增强剂起作用。然而，前变构的分子细节仍然难以捉摸。

在这里，复旦大学药学研究人员报告了 GLP-1R 与 (i) 化合物 2(一种前变构调节剂)结合的三种冷冻电子显微镜结构;(ii) 化合物 2 和 GLP-1;(iii)化合物2和LY3502970(小分子激动剂)，均与异三聚体Gs复合。 该结构表明，化合物 2 与 TM6 细胞质末端的 C347 共价键合，并与 ECD 共同触发其向外运动，ECD 的 N 末端穿透到 GLP-1 结合位点。这允许化合物 2 通过增强激动剂结合和 G 蛋白偶联来执行正变构调节。研究结果提供了对 GLP-1R 前变构的结构基础的见解，并可能有助于设计更好的疗法。

参考资料：Cong, Z., Chen, LN., Ma, H. et al. Molecular insights into ago-allosteric modulation of the human glucagon-like peptide-1 receptor. Nat Commun 12, 3763 (2021).