生长素释放肽在细胞信息传递中的影响因子

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一种完整的膜蛋白，在大多数细胞间的信息传递中扮演重要角色。与激动剂结合后，GPCRs会激活许多下游细胞内伙伴，包括不同的 G 蛋白亚型和抑制蛋白。当前模型提出，受体探索填充有不同的功能性特性的多个状态复杂的构象，这些状态的相对分布受配体、信号蛋白和环境的调节，最终决定信号输出。因此，GPCR构象动力学可能是信号传导过程中的一个驱动力。

近期，针对GPCRs信号传递机制中膜的脂质及膜蛋白研究，法国一研究团队在《Nature》发布综述“Allosteric modulation of ghrelin receptor signaling by lipids”。证明脂质通过特定的相互作用和体积效应调节生长素释放肽受体 GHSR 的信号传导功效和选择性。

在研究中，发现PIP2（磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸） 将 GHSR（生长激素促分泌素受体）的构象平衡从其非活动状态转移，有利于基础和激动剂诱导的 G 蛋白激活。这是因为 PIP2 在受体活性状态下优先结合到特定的细胞内位点。另一种脂质 GM3 (鞘糖脂)也与 GHSR 结合并有利于 G 蛋白的激活，但主要是以生长激素释放肽依赖的方式。最后，研究发现不仅选择性相互作用而且双层的厚度重塑了 GHSR 的构象库，对 G 蛋白选择性产生直接影响。综上所述，这些数据阐明了Ghrelin信号如何传播的变构调节剂的膜成分的多方面作用。

PIP2 与 GHSR 结合

Ghrelin 是一种 28 个氨基酸的胃肠肽激素，通过单个 GPCR 发挥广泛的生物效应，即生长激素促分泌素受体 (GHSR) 。这些影响包括控制生长激素分泌、食物摄入、葡萄糖代谢以及对奖励和压力的反应。

研究人员将实验和计算方法的组合应用于组装成纳米圆盘的纯化 GHSR，以评估脂质双层的不同特征如何影响该受体的结构和功能。分析了 GHSR 与两种脂质相互作用的影响，即PIP2和GM3，它们都被认为与 GPCR 相互作用。PIP2 是整合膜蛋白调节的关键元素。因此，磷脂酰肌醇合成、运输或代谢的失调参与了涉及膜蛋白功能失调的人类疾病。神经节苷脂是膜微域的重要组成部分，通过横向关联机制调节膜蛋白的功能。此外，它们已成为代谢、葡萄糖稳态和体重的重要调节剂，与 GHSR 信号高度相关的所有功能。为了完整说明脂质双层的不同特性如何调节 GPCR 信号传导，研究人员分析了除了选择性脂质：蛋白质相互作用之外，膜的物理特性（即其厚度）是否也影响了 GHSR 的功能。在研究中阐明了一种机制，其中膜可以通过调节其受体构象景观来变构控制生长素释放肽信号。

在直接涉及生长素释放肽的大多数病理生理过程中，营养摄入会显着改变脂质的水平和分布。此外，临床工作表明 GHSR 对生长素释放肽的反应会因循环脂质谱的改变而改变。最后，一些报告还证明了膜成分对 GHSR 激活和脱敏的重要性。因此，很容易推测 GHSR 介导的信号传导可能部分取决于膜成分的动态调节，以响应不同的发育和环境条件。这可能适用于其他 GPCR，因为在一个细胞内，所有成分都不是均匀混合的，但脂质和蛋白质会形成具有特定组成和物理化学特性（包括双层厚度）的瞬态域。此外，质膜和细胞内隔室的脂质成分和物理化学特征（例如厚度）不同，这对于此类隔室中选择性 GPCR 信号传导的越来越多的证据可能具有重要意义。最后，细胞受到不同的刺激，特别是机械应力，在分子水平上 . 所有这些都表明脂质是信号机制的组成部分，发挥着空间局部分子开关的作用，可以控制 GPCR 依赖的信号传导。

参考文献：Damian, M., Louet, M., Gomes, A.A.S. et al. Allosteric modulation of ghrelin receptor signaling by lipids. Nat Commun 12, 3938 (2021).