重大突破！GRK5 N末端多肽可缓解心力衰竭

据统计显示，大约620万美国人患有心力衰竭，这是一种无法治愈的疾病，死亡率惊人。并且大约40%的患者在确诊后五年内死亡。心力衰竭是一种心脏病，迫切需要新的治疗方法。

基因表达的异常改变是心力衰竭的发病机制和进展的起源，从而导致适应不良的心脏肥大，心室重构和收缩功能障碍。心脏中G蛋白Gq产生的细胞内信号会触发适应不良和心力衰竭，其中部分是通过激活G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）引起的。肥大性刺激诱导心肌细胞核中GRK5的积累，并通过多种转录因子（包括NFAT）调节病理性基因的表达。 此外，研究表明GRK5的向细胞核转运的能力由与钙调蛋白（CaM）结合的氨基末端（NT）结构域介导产生。

心力衰竭是一种临床综合征，其症状和/或体征由心脏结构和/或功能异常引起，并由利钠肽（BNP）水平升高和/或肺部或全身充血的客观证据所证实。心力衰竭会诱导β-肾上腺素信号传导，并使GRK5移位至核，从而促进基因表达的变化，从而导致肥大。

最近一项研究中，来自Temple大学转化医学中心的Walter J. Koch教授等人试图通过在心肌细胞中表达编码包含CaM结合域的GRK5 NT（GRK5nt）的肽段，来预防GRK5介导的压力超负荷适应不良和心力衰竭症状。结果表明，在培养的心肌细胞中，GRK5nt的表达消除了Gq偶联的受体介导的肥大，以及病理基因表达的减弱和NFAT和NF-κB的转录活性降低。研究表明，GRK5nt结合并阻止CaM与内源性GRK5缔合，从而防止了压力超负荷后GRK5在细胞核中的积累。通过构建心脏特异性表达GRKnt的转基因小鼠（TgGRK5nt小鼠），作者发现这类小鼠表现出心肌肥大症状（包括心室功能障碍，肺充血和慢性横向主动脉缩窄后的心脏纤维化）的减轻。这些结果表明，将GRK5nt递送至心脏可以抑制心力衰竭后GRK5的病理信号传导。