利钠肽家族——与心衰治疗和诊断息息相关

利钠肽家族是一组结构相似,但起源不同的肽类,包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP,A型,即心钠素),脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP,B型,即脑钠素)和C型利钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP,C型).其结构中都有一个17个氨基酸组成的环状结构为家族成员共同特征。

利钠肽家族的结构

ANP、BNP为心脏循环激素,主要分别来源于心房、心室,具有较强的利钠、利尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和抗血管平滑肌细胞及内皮细胞的增殖的作用。CNP主要来源于血管内皮、脑和肾,在人体作为内皮获得性自分泌、旁分泌调节因子,主要调节血管张力。此外CNP作为一种神经肽主要分布于中枢神经系统和肾上腺髓质。利钠肽家族参与心血管系统的病理生理过程,在调节血压、体液平衡及心血管功能方面起重要作用。

心力衰竭

肾素和血管紧张素II之类的神经体液因子，是由神经激素系统(包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS))激活的反应而分泌的。这些神经体液因子在心力衰竭的病理中起着关键作用。在心力衰竭的早期阶段，心输出量和血压的降低触发RAAS和SNS的上调，作为维持循环系统稳态的补偿机制。然而，RAAS和SNS的长时间激活导致组织重塑，导致心肌肥厚和纤维化;这些补偿机制最终失败使得患者病情加重。

心力衰竭通常使用RAAS抑制剂和SNS抑制剂进行治疗。在美国和欧洲，治疗指南还建议使用血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)作为射血分数降低(HFrEF)的心力衰竭患者的ACE抑制剂或ARB的替代药物，但却很少使用。虽然这些治疗已经证明有效，但在改善生活质量和愈后方面仍然不够。

据报告指出，在美国心力衰竭诊断后的存活率每年都在不断提高，但仍然有约50%的患者在5年内死亡。这就对改进的新疗法有了更大的需求。

而利钠肽作为心脏负荷的敏感标记物的识别，推动了对其在心血管稳态和疾病中的生理作用以及其作为生物标记物和治疗药物的潜在用途的重要研究。

利钠肽家族对心力衰竭的具体作用

利钠肽在心力衰竭时被激活，起着保护心脏的重要作用。其中起到关键作用的是心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)，它们分别在心房和心室中大量表达和分泌，而C型利钠肽(CNP)则表达主要在脉管系统、中枢神经系统和骨骼中。

ANP和BNP通过利尿/利钠作用、血管舒张作用和醛固酮分泌抑制拮抗血管紧张素II，而CNP参与调节血管张力和血压等作用。对于心力衰竭，ANP和BNP尤其重要，因为心衰患者BNP和ANP水平升高，最明显的是BNP和N末端proBNP(proBNP加工成成熟的BNP时产生的裂解产物)。

同时，利钠肽在慢性心力衰竭中的作用被认为是减弱的。目前，科研学者已经对这种衰减背后的机制有了一些了解。慢性心力衰竭患者体内具有生物活性的利钠肽的可用性降低。虽然这些患者的ANP和BNP产量增加，但非活性分子的比例随着利钠肽降解酶和受体介导的利钠肽清除的增加而增加。至于非活性利钠肽增加的可能机制，已经有研究表明，心脏分泌的非活性proBNP比例可能会增加，这可能是由于心力衰竭发生的MiR30-GALNT1/2轴异常导致。心力衰竭中钠尿肽作用减弱的另一个机制是靶器官对这些肽的反应性降低。这种反应性下降是由利钠肽受体表达降低、NPR脱敏和下游信号抑制介导的。最后，拮抗激素系统对利钠肽系统的反调节也有报道。这是通过RAAS、SNS和内皮素-1的过度激活来实现的。