科学减重|多肽加速脂肪组织产热

当下人们久坐、高热量食物摄入的生活习惯，造成了脂肪的累积从而导致了肥胖问题。肥胖虽然不是病，但是却在无形中给身体和器官带来极大压力，造成许多的亚健康状态。当能量摄入持续超过能量消耗时，就会发生肥胖和代谢性疾病。除减肥手术外，目前针对调节食物摄入量的现有疗法尚未证明可有效减少和维持脂肪量和体重。其中一个主要的原因这是靶向疗法中央控制食欲也影响各种焦虑相关的行为和情绪的，可导致严重的副作用，减少这种干预的功效。

面对肥胖问题，除了节食、运动之类的“传统疗法”之外，Garvan医学研究所的研究团队近期就发现了阻断神经肽Y（NPY）分子的特定受体可以帮助人体调节热量产生，从而加速脂肪代谢并防止体重增加。  并将这一研究成果发布在《Nature Communications》。

神经肽是由中枢神经系统表达的一种调节能量稳态的控制器，通过信号传递Y1, Y2, Y4, Y5和y6受体发挥其作用。负能量平衡导致下丘脑NPY水平升高，主要通过抑制交感神经输出触发食物摄入量增加，同时能量消耗减少，导致棕色脂肪组织(BAT)产热减少，白色脂肪组织(WAT)褐变。总之，这突出了中央NPY控制BAT和WAT生热活性的关键直接作用。然而，中枢NPY信号也会影响许多其他与改变情绪和焦虑有关的生理过程因此限制了其作为食欲和情感表达干预临床可行靶点的潜在用途。

该研究表明，肥胖的产生是通过外围Y1受体(Y1R)的信号传导来促进的，因为选择性拮抗外周Y1R或脂肪组织Y1R的缺失可以阻止高脂肪肥胖症(DIO)的发展。这种外周Y1R信号拮抗的保护作用主要是由于能量消耗增强和全身产热增加导致脂肪质量减少。特别是BAT的产热作用增强和WAT的广泛褐变有助于这种代谢益处。

Y1R mRNA在小鼠和人类脂肪组织中的表达以及外围Y1R拮抗作用对野生型小鼠体重和身体组成的影响

NPY是一种应激分子，从肾上腺髓质和交感神经释放到循环中，在急性应激中起重要的保护作用。然而，NPY在长期慢性应激条件下的作用可能是有害的。循环和各种脂肪组织部位NPY水平的升高与小鼠和人类的肥胖和代谢疾病的发展有关。

事实上，在人和小鼠中，NPY是由脂肪前细胞和成熟分化脂肪细胞局部产生的，在脂肪组织中NPY和Y1R的表达增加，有利于脂质的储存，而不是生热作用。NPY诱导的能量储存是小鼠和人类在能量短缺时期的重要生存机制;然而，由于目前的营养过剩和久坐行为，这种强大的能量保存能力可以转化为共病，加剧现有的饮食引起的体重增加和脂肪增加。相反，小鼠体内NPY的缺失对DIO有保护作用。

外围的Y1R拮抗作用增加了生热作用，并促进了棕色脂肪组织的活性

脂肪组织中的Y1R信号传导对肥胖的发展至关重要

这一研究的结果证明了外周Y1R信号作为脂肪组织产热活性的负调节因子的关键作用，以及它如何潜在地用于药理学促进产热以增强能量消耗和减少肥胖。关键的是，与传统的以大脑为基础的控制食欲和减肥的方法不同，这一发现为肥胖和糖尿病的干预治疗提供了一个新的思路。考虑到由于严重的副作用会影响心血管健康和精神健康，至少有80%的中枢抗肥胖药已从市场上退出，仅在外周组织阻断Y1R信号提供了一个有吸引力的方法，更安全、更有效的治疗肥胖和糖尿病的选择。

参考资料：Yan, C., Zeng, T., Lee, K. et al. Peripheral-specific Y1 receptor antagonism increases thermogenesis and protects against diet-induced obesity. Nat Commun12, 2622 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22925-3