多肽复合物在膀胱癌治疗方面的重大发现！

膀胱癌是美国第四大常见恶性肿瘤，患病率约为 1/4000。由于复发率高且缺乏治愈性疗法，“膀胱癌是所有癌症中每位患者终生治疗费用最高的癌症，其次是结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌。”超过 80% 的肿瘤在完全手术切除第一个肿瘤后复发，15% 进展为肌肉浸润性疾病。膀胱内化疗和卡介苗 (BCG) 免疫疗法的疗效有限且副作用显著。同时，世界范围内免疫治疗和化疗药物供应不足也限制了治疗选择。

截止到目前，针对癌症的靶向治疗已经取得了巨大的进展，但缺乏肿瘤特异性仍然是一个重大问题。目前很少有疗法在不伤害健康组织的情况下杀死癌细胞，严重的副作用已经成为生存或治愈的必要代价。

近期新加坡一研究团队就这一问题进行研究，发现未折叠的多肽链能够诱导肿瘤特异性细胞死亡，肽链通过形成脂肪酸复合物获得杀肿瘤活性。并且该研究团队确定了构象液体肽-脂肪酸复合物作为癌症治疗的辅助工具，并表明膀胱内注射α1-油酸对膀胱癌患者是安全有效的。

在该项研究中，提出了一种从α-乳清蛋白中提取的基于肽的合成候选药物，它体现了HAMLET的杀肿瘤特性，并将这些特性完全转化为临床。通过互补核磁共振(NMR)分析和计算建模，定义了这种“功能获得”的分子基础，包括决定脂肪酸结合效率和杀肿瘤活性的三维结构基序。在一项完全对照的临床试验中，复合物的治疗效果在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者中得到证实。

两种非同源 α-螺旋肽-油酸复合物的杀肿瘤活性

使用细胞和分子工具检测由复合物引起的变化，深入分析了肿瘤对 α1-油酸酯的反应。治疗引发细胞和组织碎片脱落到尿液中，肿瘤细胞对 α1-油酸的内化证实了该复合物对肿瘤的亲和力。对组织活检的进一步分析表明，α1-油酸盐滴注具有持久效果，因为一些肿瘤样本显示出从膀胱腔开始的梯度样凋亡模式。

功能失调的细胞凋亡已被确定为肿瘤发展的关键，尤其是在 MYC 等致癌基因驱动肿瘤细胞增殖的环境中。已经进行了许多尝试开发具有肿瘤选择性的细胞凋亡诱导疗法，但这已被证明具有挑战性，这可能是由于个体肿瘤的异质性以及它们对激活细胞死亡途径的固有抵抗力。

基因表达的重编程

来自 α-乳清蛋白的 39 个残基 α-螺旋肽显示通过形成油酸复合物(α1-油酸盐)获得对肿瘤细胞的杀伤力。核磁共振测量和计算模拟揭示了一个被构象流体、α-螺旋肽基序包围的脂质核心。

主要终点：在膀胱内滴注 α1-油酸盐后，肿瘤细胞脱落和肿瘤大小减小

肿瘤细胞对 alpha1-油酸和细胞摄取的细胞凋亡反应

在一项针对非肌肉浸润性膀胱癌的单中心、安慰剂对照、双盲 I/II 期介入临床试验中，达到了 α-油酸酯治疗的所有主要终点，如中期分析中所评估的那样。α1-油酸酯的膀胱内滴注会引发肿瘤细胞的大量脱落，并且肿瘤大小减小，但未检测到与药物相关的副作用(主要终点)。脱落细胞含有 α1-油酸盐，治疗后的肿瘤显示出细胞凋亡的证据，并且癌症相关基因的表达受到抑制(次要终点)。结果对于膀胱癌尤其令人鼓舞，因为膀胱癌的治疗失败和高复发率创造了巨大的、未满足的医疗需求。

参考资料：Brisuda, A., Ho, J.C.S., Kandiyal, P.S. et al. Bladder cancer therapy using a conformationally fluid tumoricidal peptide complex. Nat Commun 12, 3427 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23748-y