多肽辅助剂能帮助降低肺癌化疗副作用！

虽然针对肺癌的研究已经进行了几十年，但肺癌仍然是全球健康压力和癌症相关死亡的主要原因。在当前的治疗方法中，标准化疗仍然是主要的治疗选择之一，因为其已知的疗效和相对良好的患者依从性。

作为治疗肺癌的一线化疗药物，顺铂是一种铂类化合物，通常与其他药物结合使用，用于晚期肺癌和肿瘤切除后的辅助治疗。然而，在肺癌细胞中观察到的侵袭性特征和独特机制导致化疗耐药和治疗失败。此外，肾毒性和脱发等不良反应进一步损害患者的生活质量，限制了顺铂的使用。

为了提高顺铂治疗的依从性和临床疗效，人们进行了大量的研究来寻找新的治疗方法来恢复癌细胞对顺铂的敏感性，同时又不增加对正常细胞的毒性。泰国曼谷一研究团队就针对该问题提出了一种使用翘鳞香菇多肽作为顺铂化疗辅助剂的潜力，并将研究成果发布在Nature。

在该项研究中，研究人员将翘鳞香菇肽沉淀物从的均质水溶液中沉淀出来，通过加入40-80%(NH 4)2 SO 4。然后将这些粗肽提取物重新溶解在PBS(pH 7.4)中，并通过FPLC和阴离子交换柱进一步纯化，再用0.4 M NaCl洗脱，得到纯化的肽。

从翘鳞香菇肽的水提物中纯化的肽

由于脱发和肾功能衰竭是顺铂的主要副作用，本项研究对0.4M NaCl肽对人真皮乳头DPCs细胞和人近端肾HK-2细胞的细胞毒性也进行了研究。两种细胞经0-10%翘鳞香菇肽预处理24后，细胞存活率均保持在100%左右。尽管细胞活力显著降低，但在50℃下用0.4 M NaCl组分的肽培养的DPCs和HK-2细胞中几乎没有观察到凋亡和坏死。值得注意的是，肽提取物对肺癌细胞具有选择性的细胞毒性，在用0.4 M NaCl肽在10–50℃处理后，与DPCs和HK-2细胞比较，在人肺癌H460细胞中观察到细胞存活率降低和凋亡增加。

从0.4 M NaCl馏分中提取的翘鳞香菇肽在人肺癌和正常细胞中的细胞毒性谱

同时，在人肺癌细胞中的时间依赖性研究中确定了翘鳞香菇肽的化学增敏作用。在使用5 µM顺铂处理之前，先用0.4 M NaCl肽预处理肺癌H460细胞。对0.4 M NaCl肽(5 µg / mL)的预处理(3–24 h)，H460细胞的细胞活力以时间依赖性方式进一步降低 。通过一系列的研究表明，当顺铂和多肽同时使用无毒浓度时，翘鳞香菇肽能增强顺铂诱导的细胞凋亡，从而进一步证明翘鳞香菇肽具有较强的化学致敏作用。

与本研究结果一致，有大量证据表明整合素可能是抗癌肽影响的靶分子。整合素-细胞外基质相互作用的破坏可触发跨膜整合素的内化和降解，尽管整合素水平下调和下游生存信号的抑制支持整合素是翘鳞香菇肽、抗癌肽的其他相关机制，如细胞膜的扰动和对细胞内细胞器的渗透，值得进一步阐明。

翘鳞香菇肽对多细胞肺癌球体的化学增敏作用

不仅对人肺癌细胞具有选择性抗癌活性，而且获得的翘鳞香菇肽是很有效的的，顺铂诱导的凋亡增强只发生在人肺癌细胞，而不是在非癌DPCs和HK-2细胞。这些结果表明，翘鳞香菇肽对顺铂的副作用有保护作用，如脱发和肾毒性，这些副作用分别与毛乳头和近端肾细胞的细胞死亡增加有关。因此，翘鳞香菇肽有助于降低顺铂在正常细胞中的剂量限制毒性。

尽管初步评估表明洗脱的0.4 M NaCl部分由 ~ 37 kDa肽段组成，但蛋白质组学分析显示许多氨基酸序列与文库中可用的肽不匹配。进一步改进纯化工艺有助于鉴定新的化学增敏肽。然而，蛋白质组学分析中记录的最高相似性分数对应于细胞外金属蛋白酶青灵芝和虎香菇)，证实了这种化疗辅助肽的香菇起源，并鼓励人们更多地关注这些天然来源。

从香菇中提取的肽对人肺癌细胞中顺铂诱导的细胞凋亡的化学增敏作用的调控机制

综上所述，本研究揭示了L。翘鳞香菇肽提取物通过抑制整合素/FAK/Src/Akt生存信号，下调抗凋亡蛋白(Mcl-1，Bcl-2)，以及上调p53及促凋亡Bax蛋白诱导人肺癌细胞凋亡。并且这项研究中的数据还将支持翘鳞香菇肽可以作为一种新型化学增敏剂的发展。

参考资料： Khine, H.E.E., Ecoy, G.A.U., Roytrakul, S. et al. Chemosensitizing activity of peptide from Lentinus squarrosulus (Mont.) on cisplatin-induced apoptosis in human lung cancer cells. Sci Rep11, 4060 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-83606-1